细胞焦亡(pyroptosis)是一种细胞程序性死亡方式,表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激huo强烈的炎症反应。(1)细胞焦亡发生的经典通路:在病原体、细菌等信号的刺激下,细胞内的NLR识别这些信号,通过衔接蛋白ASC与Pro-Caspase-1结合,激huoCaspase-1,活化的Caspase-1一方面切割GasderminD,形成GasderminD氮端和碳端,GasderminD氮端就会和细胞膜上的磷脂蛋白结合,形成孔洞,释放内容物,诱导焦亡发生;另一方面,活化的Caspase-1对IL-1β和IL-18的前体进行切割,形成有活性的IL-1β和IL-18,并释放到胞外,造成炎症反应;(2)依赖Caspase-4、5、11的非经典途径:以炎性刺激因子LPS为例,没有通过受体直接进入细胞质内,Caspase其它家族成员如Caspase-4、5、11被活化,活化的Caspase-4、5、11切割GasderminD,诱导焦亡发生;另一方面,诱导Caspase-1的活化,对IL-1β和IL-18的前体进行切割,造成炎症反应。在机体感ran过程中,焦亡并不是单独发挥作用,而是与其他机制互相牵制来达到清chu感ran物质的目的。安徽细胞焦亡
脓毒血症(sepsis)是一种由感ran引起的伴有qi官功能障碍的全身炎症反应,严重时可导致脓毒症性休克或感ran性休克(septicshock)的发生。近年陆续有研究发现非经典途径细胞焦亡与脓毒症关系密切。一些研究发现:在脓毒血症模型中,caspase-11激huo是小鼠死亡的主要因素,而caspase-1介导的IL-1β和IL-18的影响较小。Kayagaki等发现caspase-11基因敲低的小鼠可延迟脓毒血症的发生。Rathinam等研究发现caspase-11对两种革兰氏阴性菌(大肠杆菌和啮齿杆菌)的感ran有重要作用;在革兰氏阴性菌感ran期间,caspase-11还可通过协调和激huoTRIF信号和NLRP3炎症小体,诱导巨噬细胞介导的炎症反应。另外一项通过caspase-1/11双基因敲低小鼠感ran伤寒沙门氏菌的研究发现TRIF和TLR4依赖的IFN-β信号触发caspase-11的激huo,导致巨噬细胞炎症性死亡,表明沙门氏菌感ran后,caspase-11介导的炎症级联反应对感ran性疾病的发生产生重要影响。吉林动物血液样本细胞焦亡哪家便宜GSDME能将化疗药物诱导的caspase-3依赖的细胞凋亡转换胃ai细胞焦亡,进而达到zhiliao目的。
经典细胞焦亡途径:开始的研究认为NLRP3可被ATP和某些细菌du素直接激huo。经过深入探讨发现这些微生物产物,内源性分子和颗粒物并不是直接激huo该通路,而是通过激huoToll样受体(Toll like receptor,TLR)等来激huoNLRP3,进而活化下游分子。目前He等提出的NLRP3激huo的双信号模型已被接受。在该模型中,一信号启动是通过TLR等受体接受微生物或内源性分子刺激,激huoNF-κB通路,诱导NLRP3活化及pro-IL-1β表达;二信号是通过ATP、成孔du素、病毒RNA或颗粒物质等进一步激huoNLRP3,随后NLRP3通过ASC与caspase-1连接形成一个多蛋白复合物,进而caspase-1发生自剪切过程形成活化的caspase-1,活化的caspase-1切割GSDMD以及白介素前体,使白介素前体变为有活性的白介素(IL-1β、IL-18)并解除GSDMD的结构自抑性,GSDMD-NT在细胞膜上成孔导致细胞焦亡,释放内容物及白介素引起炎症反应。研究发现,Syk和JNK参与调控ASC磷酸化过程,通过影响ASC斑点蛋白形成来调控NLRP3及AIM2炎症小体的活化。
目前发现许多中药可以通过调控焦亡信号通路预防肝脏疾病,通路中的关键蛋白可作为药物作用潜在靶点。细胞焦亡发生的主要标志物有炎症小体的形成,Caspase-1或Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的ji活及GSDMD蛋白裂解。炎症小体是一种多蛋白复合物,由模式识别受体(PRR),衔接分子凋亡相关的点状蛋白(ASC)和效应分子Caspase前体(pro-Caspase-1)3部分组成,在天然免疫反应中发挥着重要作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)是一类能识别宿主来源的DAMP和PAMP的胞内PRR。参与炎症小体组装的NLRs受体蛋白包括NLRP1/3/6/7/12,核效应蛋白4(NLRC4)和神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)等,其中NLRP3炎症小体是当前研究的z多的炎症小体。细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死。特征为依赖于炎性半胱天冬酶,并伴有大量促炎症因子的释放。
高脂血症是动脉粥样yin化(As)的重要危险因素。高脂环境可诱导活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)生成增加,触发内皮细胞焦亡及下游炎症瀑布,加剧As进展;还可促进平滑肌细胞AIM2、GSDMD-N等基因表达,通过诱导平滑肌细胞焦亡,增加小鼠斑块面积和死亡细胞数量,增加斑块的不稳定性。氧化型低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein,ox[1]LDL)有较强的促As作用,可通过ERS/ASK1轴或诱导miR-125a-5p表达,诱导内皮细胞焦亡。ox-LDL诱导巨噬细胞焦亡的同时,通过限制自噬促进细胞焦亡发生,促进坏死核形成和斑块不稳定。Caspase和Gasdermin家族蛋白在细胞焦亡过程中发挥重要作用。安徽整体实验细胞焦亡实验参考价格
Exendin-4和运动等,也可抑制心肌细胞焦亡,改善心脏重构。安徽细胞焦亡
细胞焦亡的发生依赖Caspase家族。根据人体参与细胞焦亡的Caspase蛋白不同,将激huo途径分为Caspase-1依赖的经典途径和Caspase-4/5依赖的非经典途径。经典途径与非经典途径有着共同的执行蛋白GasderminD(GSDMD),Caspase1/4/5可剪切GSDMD蛋白氨基端,形成有活性的GSDMD-NT。GSDMD-NT可与细胞膜上的心磷脂、磷脂酰丝氨酸以及磷脂酰肌醇磷酸盐特异性结合,通过形成孔道复合体破坏细胞膜完整性,促进细胞内容物和炎症因子的释放引发细胞焦亡。细胞焦亡是人体固有免疫的一种调节机制,细胞通过膜表面模式识别受体(patternrecognitionreceptors,PRRs)识别危险刺激信号进而启动焦亡。安徽细胞焦亡