非经典途径是依赖于Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11介导的细胞焦亡,值得注意的是非经典途径细胞焦亡有种属之间的差异,即Caspase-4、Caspase-5介导人源细胞焦亡,Caspase-11介导鼠源细胞焦亡。小鼠衍生的Caspase-11和人体衍生的Caspase-4/-5可以诱发非经典的细胞焦亡。Caspase-11可以直接识别和结合作用于GSDMD的LPS以此来释放活性的N结尾结构域促进细胞焦亡。它还可以刺激pannexin-1路径从而分泌ATP,促进P2×7膜路径的打开,并刺激细胞焦亡的产生。此外,Caspase-11还ji活NLRP3[(NOD)-like受体家族,含有3个吡喃结构域]的炎症小体和下游半胱天冬酶-1,导致炎症因子的释放。人Caspase-4/-5是同源蛋白与小鼠衍生的Caspase-11相似,它们的功能相似。经典细胞焦亡的相关调控因子参与了缺血性脑损伤,细胞焦亡可能是脑卒中干预的潜在靶点。陕西细胞焦亡
小鼠肝细胞焦亡释放出的NLRP3炎症小体颗粒能被HSC(肝纤维化细胞的主要类型)内吞而发生活化,从而放大和延续炎性小体驱动的纤维化形成。醛固酮可通过促进NLRP3炎症小体组装和表达诱导小鼠HSCji活及肝纤维化。HSC分泌促纤维化因子转化生长因子-β1(TGF-β1)与大肠埃希菌RNAji活NLRP3炎症小体有关。此外,日本血吸虫原感ran小鼠后可诱导HSC中NLRP3炎性小体ji活,这可能是启动炎症反应并引起肝纤维化的早期机制。上述表明细胞焦亡介导的炎症可诱导HSC活化并促进肝纤维化。福建细胞样本细胞焦亡细胞焦亡也被称为gasdermin介导的程序性坏死。
非经典途径细胞焦亡是多种因子相互作用的过程。内外源性损伤因子刺激细胞时,细胞对不同刺激因子的识别、外源性du素进入细胞、细胞内外信号转导等各种免疫反应均需多种因子参与。在此过程中,caspase-4/5/11、GSDM-D、Toll样受体(Toll[1]likereceptors,TLRs)以及高速泳动族蛋白B1(highmobilitygroupprotein1,HMGB1)等关键分子发挥重要作用。Caspase-1介导经典途径的细胞焦亡,caspase-11(人同源caspase-4/5)介导非经典途径的细胞焦亡,近期发现caspase-8亦介导焦亡发生。Caspase-4/5与caspase-11有55%的蛋白质相似,Caspase-4/5在人巨噬细胞、单核细胞、上皮细胞和角质细胞等多种细胞类型中表达,发挥类似于小鼠caspase-11的作用。其中caspae-4在大小和序列上与caspase-11更相似。
目前发现许多中药可以通过调控焦亡信号通路预防肝脏疾病,通路中的关键蛋白可作为药物作用潜在靶点。细胞焦亡发生的主要标志物有炎症小体的形成,Caspase-1或Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的ji活及GSDMD蛋白裂解。炎症小体是一种多蛋白复合物,由模式识别受体(PRR),衔接分子凋亡相关的点状蛋白(ASC)和效应分子Caspase前体(pro-Caspase-1)3部分组成,在天然免疫反应中发挥着重要作用。核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLRs)是一类能识别宿主来源的DAMP和PAMP的胞内PRR。参与炎症小体组装的NLRs受体蛋白包括NLRP1/3/6/7/12,核效应蛋白4(NLRC4)和神经元凋亡抑制蛋白(NAIP)等,其中NLRP3炎症小体是当前研究的z多的炎症小体。GSDME能将化疗药物诱导的caspase-3依赖的细胞凋亡转换胃ai细胞焦亡,进而达到zhiliao目的。
Caspase-1由一个被称为炎症小体(Inflammasome)的复合物在感知病原信号后激huo,是细胞质天然免疫**为重要的通路之一。邵峰实验室在此前的研究中曾鉴定了多个感知病原细菌的天然免疫受体蛋白(Zhaoetal.,Nature2011;Xuetal.,Nature2014),负责介导炎症小体组装和下游caspase-1的激huo。在去年的研究中(Shietal.,Nature2014),邵峰实验室还发现人的caspase-4/5和小鼠的caspase-11是细菌脂多糖(LPS,又称为内dusu)的胞内受体,在结合LPS后发生寡聚而活化,诱导细胞焦亡,在内dusu休克和革兰氏阴性细菌诱导的败血症中发挥至关重要的作用。然而,长期以来人们对caspase-1/4/5/11活化如何引发细胞焦亡的机制则完全不清楚。在这项***的研究中,邵峰实验室的研究人员利用***的CRISPR/Cas9基因组编辑技术,在小鼠的巨噬细胞中针对caspase-1和caspase-11介导的细胞焦亡通路,分别进行了全基因组范围的遗传筛选,以寻找那些敲除后可以抑制细胞焦亡的基因。报道发现化疗药物诱导Caspase-3切割GSDME,实现细胞凋亡向细胞焦亡的转变。黑龙江动物血液样本细胞焦亡实验参考价格
钙蛋白酶可同时诱导经典和非经典途径细胞焦亡的发生,加重心肌细胞损伤、炎症和纤维化。陕西细胞焦亡
中药可通过调节焦亡信号通路发挥抗肝ai作用。小檗碱可诱导Caspase-1介导的细胞焦亡促进肝aiHepG2细胞ai变死亡。猫尾草异黄酮通过上调NLRP3,Caspase-1,IL-1β,IL-18表达ji活NLRP3炎症小体,抑制肝ai细胞生长和转移。山莨菪碱通过抑制NLRP3炎症小体活化抑制小鼠肝ai移植瘤生长和转移。迷迭香酸阻断波形蛋白(Vimentin)/NLRP3信号通路抑制肝ai细胞增殖。木犀草苷可抑制NLRP3炎症小体ji活抑制肝aiHepG2细胞增殖、侵袭和转移。中药复方鳖甲煎丸通过降低DEN致肝ai大鼠NLRP3,ASC,Caspase-1,IL-1β,IL-18表达抑制NLRP3炎症小体通路,呈剂量依耐性抑制肝ai细胞生长。陕西细胞焦亡