自噬基本参数
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自噬企业商机

自噬是细胞内的一种「自食(Self-eating)」的现象,凋亡是「(Self-killing)」的现象,二者共用相同的刺激因素和调节蛋白,但是诱发阈值和门槛不同,如何转换和协调目前还不清楚。自噬是指膜(目前来源还有争议,大部分表现为双层膜,有时多层或单层)包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体(autophagosome),结尾与溶酶体融合形成自噬溶酶体(autophagolysosome),降解其所包裹的内容物,以实现细胞稳态和细胞器的更新。自噬可通过调控免疫来发挥抗瘤作用。浙江电镜观察自噬

根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,自噬分为以下几种。①大自噬:由内质网、高尔基体或细胞质膜等来源的膜包绕待降解物形成自噬体,然后与溶酶体融合并降解其内容物;②小自噬:溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等,并在溶酶体内降解;③分子伴侣介导的自噬(chaperonemediatedautophagy,CMA):胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中,然后被溶酶体酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白质分子,在清理蛋白质时有选择性,而前两者无明显的选择性。中间双重细胞膜囊泡是一种自噬体,可与溶酶体相结合,形成自噬体。浙江电镜观察自噬通过透射电子显微镜发现自噬体一直是观察自噬现象直接、经典的方法,是自噬检测的“金标准”。

自噬双标系统的工作原理为:未发生自噬的细胞及含有自噬体的细胞中,由于mCherry与GFP共同表达,细胞呈现黄色荧光。当自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体后,酸性的溶酶体环境使酸敏感的GFP荧光淬灭,而mCherry不受影响,进而使自噬溶酶体呈现红色荧光。因此,红色荧光可指示自噬溶酶体形成的顺利程度。红色荧光越多,绿色荧光越少,则从自噬体到自噬溶酶体阶段流通得越顺畅。反之,自噬体和溶酶体融合被阻止,自噬溶酶体进程受阻。

由于大隅良典和紧随他步伐的研究者的工作,我们现在知道细胞自噬控制着许多重要的生理功能,涉及到细胞部件的降解和回收利用。细胞自噬能快速提供燃料供应能量,或者提供材料来更新细胞部件,因此在细胞面对饥饿和其它种类的应激时,它发挥着不可或缺的作用。在遭受沾染之后,细胞自噬能消灭入侵的细胞内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器,这个质检过程对于抵抗人类的衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。自噬为细胞的再生和修复提供原料,实现细胞内物质的循环利用。

在研究自噬与凋亡的关系时,人们发现细胞死亡前胞浆中存在大量的自噬体或自噬溶酶体,但这样的细胞缺乏凋亡的典型特点,如核固缩),核破裂、细胞皱缩、没有凋亡小体的形成等,被称为自噬样细胞死亡,它是一种新的细胞程序性死亡,为了与凋亡区别,被命名为TypeIIcelldeath,相应的,凋亡为TypeIcelldeath,坏死为TypeIIIcelldeath。尽管这样,但对于自噬是否是细胞死亡的直接原因目前还存在比较大的争议。到底是Celldeathbyautophagy(自噬引起死亡)还是Celldeathwithautophagy(死亡时有自噬发生,但不是直接原因)?对此,自噬研究领域“大牛”级**LevineBeth在一篇nature的Review中表达了自己的观点。由于在形态学上2者无明显区别,但通过阻断自噬,观察细胞的结局可区分开来:Celldeathbyautophagy细胞存活,而Celldeathwithautophagy细胞死亡。自噬既能阻止也能促进细胞凋亡,两种反应在生物体内普遍存在。虽然自体吞噬不直接破坏细胞膜和细胞核,但断裂或消化刚发生时,细胞膜和细胞核会变成溶酶体消化分解自身。浙江电镜观察自噬

推动关系中自噬并不直接参与诱导细胞死亡,而是作为能量供应者保障凋亡顺利进行。浙江电镜观察自噬

自噬与疾病:1、自噬与代谢:自噬能清理不正常构型的蛋白质,并消化受损和多余的细胞器,是真核细胞中普遍存在的降解/再循环系统。在细胞新陈代谢、结构重建、生长发育中起着重要作用。在饥饿和新生儿早期,自噬作用明显加强,自噬体明显增多。2、自噬与肿细胞:细胞自噬与细胞的关系十分复杂,目前尚未完全阐明。一方面,正常细胞自噬增强,可表现出阻止肿细胞发生的功能;与此相反,阻止细胞自噬有潜在的致瘤可能。另一方面,肿细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、代谢产物、诊治药物诱导的应激反应。浙江电镜观察自噬

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