除触发Fenton反应、抑制GPX-4活性和抑制systemXc活性等常见诱导细胞铁死亡途径外,直接下调GSH、抑制GR、外源补充不饱和脂肪和脂质过氧化物以及多种策略的联合诱导等其他策略也可以诱导细胞发生铁死亡。纳米酶在中流催化zhiliao中具有广阔的应用前景,Meng等提出了一个黄铁矿过氧化物纳米酶,与经典Fe3O4纳米酶和天然过氧化物酶相比,黄铁矿纳米酶不jin能够高效产生H2O2,还能催化还原型GSH到氧化态GSH(GSSG)。因此,黄铁矿纳米酶具有双重的活性,在产生丰富的•OH的同时还消耗还原型谷胱甘肽,明显诱导中流细胞发生凋亡及铁死亡。诱导铁死亡具有抗ai潜力。山西组织铁死亡服务
药物性肝损伤(DILI)是指由药物本身或其代谢产物等引起的肝损伤。对乙酰氨基酚(acetaminophen,A***)是常用的解热镇痛药,过量服用A***是诱发DILI主要的原因之一。其特征为GSH耗竭,GPX受抑制和不依赖于凋亡相关的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,这与铁死亡的特征高度契合。Lrincz等对比铁死亡抑制剂、坏死性凋亡抑制剂和抗氧化剂在不同A***浓度下肝细胞活力,发现给予小鼠高浓度的A***(10mmol/L)时,铁死亡抑制剂Fer-1有明显的抑制肝细胞损伤作用,而更高浓度(20mmol/L)时,这种保护作用更加明显。湖北细胞样本铁死亡参考价格常见的PDdusu在动物模型中引起神经退行性变的机制可能是铁死亡。
美国哥伦比亚大学的研究人员在研究小分子erastin杀死RAS突变的中流细胞的机制时发现了一种新的程序性细胞死亡方式.经过深入研究,证实铁离子螯合剂可有效抑制该类型细胞死亡,而凋亡、坏死、自噬抑制剂没有效果,表明铁离子在这种新型的细胞死亡过程中发挥了重要作用,并由此将这种铁依赖(irondependent)的死亡方式命名为ferroptosis,即铁死亡.铁死亡在细胞形态学、遗传学以及生物化学等方面与已知的其他细胞死亡方式均有明显的不同,其主要特征表现为细胞死亡过程中伴随着铁离子依赖性的大量脂质过氧化物累积.
除了GPX-4的小分子抑制剂外,一些新型纳米载体材料也具有抑制GPX-4活性作用。例如,Guo等设计了含有偶氮苯连接的亲水性聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)端和由硝基咪唑共轭连接的多肽结构作为疏水端的低氧激huo的两亲性聚合物胶束,包载铁死亡诱导剂RSL3。该聚合物在中流细胞的低氧环境中依赖还原型辅酶I(II)醌氧化还原酶1[NAD(P)H:quinoneoxidoreductase1,NQO1]和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamideadeninedinucleotidephosphate,NADPH)的催化作用发生偶氮键的断裂,暴露出氨基使纳米粒带正电促进纳米粒的摄取。同时,在中流细胞内高表达硝基还原酶和NADPH存在的情况下,硝基咪唑结构会还原变为亲水性结构,进而诱发胶束解组装和快速释药。将这种铁依赖性、脂质过氧化物集聚为特征的死亡方式命名为铁死亡。
JUN为一种原ai基因,在肝ai样本中,c-JUN的过表达促进谷胱甘肽合成,从而抑制了铁死亡。RELA为原ai基因,编码NF-κB的p65亚基,在用铁死亡抑制剂处理后出现下调,提示其可能参与调控铁死亡。铁死亡与铁代谢及氧化应激关系密切。近年研究提示,人参活性成分可通过调节铁代谢,减轻氧化应激等发挥神经保护作用。据报道,星形胶质细胞中脑源性神经营养因子介导的Nrf2激huo可以保护多巴胺能神经元免受铁死亡。铁死亡与氧化应激存在相同的致病机制,即活性氧蓄积导致细胞损伤和死亡。有学者认为,氧化应激中包含着铁死亡,铁死亡应该是氧化应激中重要的一环。铁积累是铁死亡的关键因素之一。陕西血样铁死亡
脂质过氧化物集聚是铁死亡的核xin。山西组织铁死亡服务
RAS家族的ai基因(HRAS、NRAS和KRAS)是所有人类aizheng中常见的突变。在发现Sotorasib之前,这些蛋白质一直被认为是“不可被用药的”(undruggable)。Sotorasib是一种KRAS-G12C突变蛋白的直接抑制剂,在非小细胞肺ai患者中具有良好的活性,尽管对这种化合物的获得性耐药也很常见。另一种KRAS-G12C选择性抑制剂——Adagrasib在KRAS-G12C阳性的非小细胞肺ai和其他实体中流患者中也表现出令人鼓舞的zhiliao活性。其他针对RAS信号的间接策略依赖于在寻找RAS依赖的生长抑制剂或特定的细胞死亡诱导剂过程中发现的小分子。铁死亡诱导剂erastin和RSL3已表现出对工程性(engineered)RAS突变的肿瘤细胞具有选择性致死活性。对RAS或其下游信号分子(BRAF、MEK和ERK)的遗传或药物抑制逆转了erastin和RSL3的抗ai活性,可能是因为突变的RAS信号通过调节铁代谢相关基因(如TFRC、FTH1和FTL19)的表达而丰富了细胞的铁存储(ironpool)。山西组织铁死亡服务
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