以2-硝基苯肼盐酸盐为衍生化试剂，以1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐为催化耦联剂，以此来保证衍生的专属性，既能保证3-氯丙酸的衍生化的同时又避免了甲酸的干扰。这是一种专属性更好的衍生方法，这种衍生化方法可以专属的衍生卤代脂肪酸，不会与衍生助溶的甲酸进行反应。2.在液质分析中SIM法不如MRM法的专属性好，当时为了保证峰型、分离度等参数，我们尝试了多种流动相条件和色谱柱。我们发现，目标化合物的峰型对于色谱柱和PH这两个参数尤为挑剔。山东大学淄博生物医药研究院以项目引进、联合开发、委托开发、项目孵化等模式开展工作。广东药物杂质研究山东大学淄博生物医药研究院（淄博高新区生物医药研究院）...

01概述：自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICHM7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致病风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致病物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致病物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致病性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMB...

研究院为近百家医药企业提供专业化的技术服务。6月12日，山东大学校友会办公室授予我院为第19010036号“校友之家”，校友办副主任李湘军出席“校友之家”授牌仪式并为我院授牌。近年来，山东大学淄博生物医药研究院积极贯彻山东省新旧动能转换和《山东大学服务山东发展战略》，本着“服务地方发展、服务母校发展、服务行业发展”的理念，立足淄博、立足医药产业，整合资源，促进合作，主动架起校地、校企合作的桥梁和纽带，促进和推动了多个产业项目的共建与落地。其中，凭借着天然的认同感，校友产业成为很重要的组成部分，校友在合作中也起到很重要的推动作用，成为校地、校企合作中的重要平台。研究院以产业化为目标，科技含量高，...

中药康养产品开发，在传统中医理论指导下，秉承中医药组方特色，以经典名方为基础，结合目标人群的特点，复配人体所必需的小分子肽以及多种膳食营养素，多维度准确调理，打造健康新理念。中药技术服务，提供一站式服务与技术支持：顶层设计与产品规划，情报信息调研，研究开发，注册申报，知识产权申请，基金申请等。质量管理体系：研究院按照CNAS（ISO/IEC17025）和GMP、GLP要求建立了质量管理体系以实现全员全过程的质量管理。山东大学淄博生物医药研究院严格遵守“合规公正，专业高效，诚信经营”的服务原则。山东大学淄博生物医药研究院拥有市级基因毒性杂质研究工程实验室、市级医(药)用材料相容性研究实验室等。北...

其分子中存在大量的氨基、羟基、羧基，导致分子亲水性强、杂质极性相似，给质量研究增加了不少难度。组成人体蛋白质的20种氨基酸，除了甘氨酸以外，都有手性碳，这也使有关物质的方法开发难度较大提高，有关物质往往是一个检测方法无法满足将所有杂质分离的，多肽类药物的质量研究相对于化药来说难度要大得多。以下对多肽类药物质量研究几个需要关注的问题做一下探讨：1.有关物质：杂质尽可能备全，因为一种多肽杂质个数往往要几十个、上百个甚至更多，所以尽可能在方法验证前将杂质确定备全，否则增加杂质进行二次验证不是一个明智的选择。研究院致力于打造“面向鲁中、服务山东、辐射全国”的区域性医药技术创新与资源共享中心。天津仿制药...

在孵企业山东诺亚创生生物科技有限公司与山东大学基础医学院张利宁教授签订的“干细胞与免疫细胞研发合作协议”，双方将在细胞药物研发、细胞技术临床转化、细胞较低温冻存等技术领域展开合作；山东亚华电子股份有限公司与山东大学护理学院王克芳教授签订的“智慧护理装备与信息产学研合作协议”，双方将在人工智能（AI）与专业护理、医护信息传输与共享、智慧护理医疗站建设等方面展开合作；山东海雅药业有限公司与山东大学药学院刘新泳教授签订的“诊疗痛风的国家I类新药P-7联合开发协议”，双方将联合开展该药物的临床实验工作。山东大学淄博生物医药研究院拥有市级基因毒性杂质研究工程实验室、市级医(药)用材料相容性研究实验室等。...

将不符合要求的，合并等待浓缩重新制备。若是符合要求，而且分离度较好且不影响杂质分离，上样量可以进一步提高。后处理：收集所有的合格接出液，在合适的条件下旋蒸浓缩，之后得到高浓度、低有机相的目标浓缩液，将其置于带有隔板控温的冻干机进行冻干处理，或者根据需要进行鼓风干燥，之后得到目标物质。若是正相系统制备液，则按照条件直接将样品溶液蒸干即可。交付：将获得的干品或者高浓度溶液进行分装，按照检测标准进行检测，合格后分装，并进行核磁、质谱、红外、紫外等设备的检测确定结构。制备上样液因为体量较大，上样前务必经0.45μm滤膜过滤，每天制备结束需清理现场，做到现场合规。淄博生物医药研究院按照新型研发机构管理模...

杂质研究中心是山东大学淄博生物医药研究院下属的专业从事原料药、医药中间体、辅料和制剂中杂质研究，涵盖化药、中药、多肽、生物制药等的单独第三方技术服务机构。本中心拥有600MHz核磁共振仪、LC-MS/MS、GC-MS/MS、ICP-MS、ICP-AES、制备色谱等多种优良分析仪器。专职技术人员10余人，硕士以上学位人员80%以上，可从事杂质鉴定、制备、分离、检测、含量标定等工作。本中心可提供满足数据合规性要求的杂质研究服务并提供药物杂质对照品、标准品，能够针对药品研发和生产过程中存在或潜在杂质提供风险评估、方法开发、方法验证、样品检测、质量标准制定等解决方案，涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂...

淄博生物医药研究院严格遵守“合规公正，专业高效，诚信经营”的服务原则，在原辅料与制剂研究、基因毒杂质研究、生物样本研究、核磁研究、包材相容性研究、中医药标准研究等主要业务领域，先后为新华制药、瑞阳制药、东岳集团、华润双鹤利民药业、帝斯曼、金城医药、齐都药业等500余家企业和山东大学、山东理工大学等提供专业技术服务。淄博作为鲁中医药产业密集区的主要城市，是山东省制药大市，其产业历史悠久、基础雄厚、产业体系完善，是山东省重要的药物研究与生产基地，聚集了一批有名的制药企业。研究院开展技术研发与服务、科技成果转化与孵化、人才培育与汇聚、科技交流与合作、校地校企共建等工作。广东依拉环素杂质研究中心中国合...

经过淄博校友会推荐和山东大学校友会办公室的考察审核，我院被授予“山东大学校友之家”牌匾，以表彰我院在整合校友资源、服务地方、服务学校发展方面做出的工作。在未来的发展中，我院将进一步贯彻山东省、淄博市和山东大学的相关要求，发挥桥梁与纽带作用，凝聚团结广大淄博校友，整合多方资源优势，共同推动淄博医药产业的转型升级和创新发展。山东大学校友会是经民政部注册、教育部主管，由山东大学校友自愿组成的联合性、非营利性的社会组织，于1988年5月22日正式成立。校友会旨在继承和发扬山东大学的优良传统，加强海内外校友之间的联系，加强校友与母校之间的联系，服务广大校友，服务地方发展，服务母校发展，服务社会发展。研究...

淄博生物医药研究院技术研究与服务体系：研究院功能实验室占地面积7200㎡，分为技术研发与中试研究两大板块，共设有12个功能单元，拥有大中型仪器设备900余台（套），设备总投资8000余万元。基本涵盖化学药物、生物技术制品、天然药物（含中药）三大药物类别，形成了从源头发现到中试的临床前研究链条。研究院目前建有专业技术服务、高层次人才研发、高校联盟技术支持三支团队共计200余人，其中硕士学位以上人员70%以上，包括国家多人计划技术人员1人；山东泰山学者及泰山产业人才6人（其中培育3人）；淄博英才计划1人。山东大学淄博生物医药研究院从事原辅料与制剂研究、基因毒杂质研究、生物样本研究等主要业务领域。仿...

杂质研究是山东大学淄博生物医药研究院药物质量研究中心的主要服务，本中心是专业从事原料药、医药中间体、辅料和制剂中杂质研究，涵盖化药、中药、多肽、生物制药等的单独第三方技术服务机构。本中心拥有600MHz核磁共振仪、LC-MS/MS、GC-MS/MS、ICP-MS、ICP-AES、制备色谱等多种优良分析仪器。专职技术人员10余人，硕士以上学位人员80%以上，可从事杂质鉴定、制备、分离、检测、含量标定等工作。可提供满足数据合规性要求的杂质研究服务，能够针对药品研发和生产过程中存在或潜在杂质提供风险评估、方法开发、方法验证、样品检测、质量标准制定等解决方案，涵盖起始物料、中间体、原料药、制剂等。山东...

避免为主是指在药品的研发阶段应根据亚硝胺类杂质产生的原因从原料药工艺路线的选择、物料的选择与质控、工艺条件的优化等方面尽量避免亚硝胺类杂质的产生。并在生产过程中严格执行各操作规范。药品上市许可持有人/药品生产企业应与各物料（原料药应包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等，制剂应包括原料药、辅料、包材等等）生产商充分沟通，对物料生产和回收工艺进行系统评估。风险评估方法可以采用ICHQ9（《质量风险管理》）中所述的FMEA（FailureModeEffectsAnalysis）或FMECA（FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）【5】，或其他科学合...

中药康养产品开发，在传统中医理论指导下，秉承中医药组方特色，以经典名方为基础，结合目标人群的特点，复配人体所必需的小分子肽以及多种膳食营养素，多维度准确调理，打造健康新理念。中药技术服务，提供一站式服务与技术支持：顶层设计与产品规划，情报信息调研，研究开发，注册申报，知识产权申请，基金申请等。质量管理体系：研究院按照CNAS（ISO/IEC17025）和GMP、GLP要求建立了质量管理体系以实现全员全过程的质量管理。山东大学淄博生物医药研究院严格遵守“合规公正，专业高效，诚信经营”的服务原则。研究院专业技术服务团队：目前40余人，主要负责生物医药各技术单元的管理与运营，并对外提供技术服务。广东...

山东大学淄博生物医药研究院（淄博高新区生物医药研究院）是由淄博高新区管委会联合山东大学共同建设的政产学研用一体化的药物与健康产业技术研发和孵化服务机构，成立于2012年12月。生物样品分析检测中心，本中心是以临床生物样品检测为主要任务、符合GLP标准的生物分析实验室，为医药企业和研发机构仿制药一致性评价及创新药研发提供专业化的单独第三方技术服务。高标准质量管控体系，确保所有的检验活动都能被审计追踪，按照GMP、GLP和CNAS（ISO/IEC7025）要求建立了质量管理体系。山东大学淄博生物医药研究院：按照《良好的自动化管理规程》建立了符合国家“数据完整性”要求的系统环境。山东哌柏西利杂质研究...

山东大学淄博生物医药研究院杂质研究具体服务内容如下：药物杂质对照品、标准品。提供3300余种药物杂质对照品、标准品。杂质谱分析：在详尽了解起始原料、合成工艺、API结构、制剂配方、制剂工艺、包材等背景信息的前提下，建立的杂质谱，为进一步的杂质研究与控制奠定基础。杂质的鉴定与制备，杂质制备对照品：通过制备色谱分离杂质。定向合成杂质。利用核磁、质谱、红外、紫外等手段对杂质进行结构确证、纯度测定、含量测定。工作标准品标定。化合物主要成分分离纯化。山东大学淄博生物医药研究院：2021年，被纳入国家药品监督管理局药品监管科学研究基地。广东原料药杂质研究机构中药康养产品开发，在传统中医理论指导下，秉承中医...

其分子中存在大量的氨基、羟基、羧基，导致分子亲水性强、杂质极性相似，给质量研究增加了不少难度。组成人体蛋白质的20种氨基酸，除了甘氨酸以外，都有手性碳，这也使有关物质的方法开发难度较大提高，有关物质往往是一个检测方法无法满足将所有杂质分离的，多肽类药物的质量研究相对于化药来说难度要大得多。以下对多肽类药物质量研究几个需要关注的问题做一下探讨：1.有关物质：杂质尽可能备全，因为一种多肽杂质个数往往要几十个、上百个甚至更多，所以尽可能在方法验证前将杂质确定备全，否则增加杂质进行二次验证不是一个明智的选择。山东大学淄博生物医药研究院先后成功的突破一批产业化共性关键技术。山东帕布昔利布杂质研究可开展多...

杂质制备之分步解析。接收样品：收到样品后，先用提供的检测方法进行液相分析，重现分析图谱信息，并将该方法作为后续制备接出液的检测方法。制备液相方法开发：筛选填料，选用合适制备填料的分析型液相色谱柱进样分析，寻找目标峰，将图谱中几个相近未知峰分别接出，通过提供的检测方法进行定位寻找目标峰。装柱：用选取的制备填料装柱，测试柱效，要求6000以上。制备条件放大：按照需求配制一定浓度的样品溶液，进样10~50ml，运行方法，图谱中目标峰与前后相邻峰分离度在1.5或者更高，提高进样量，并接出目标峰进行液相分析，同时将制备接出液浓度符合要求的，合并单独存放，放于冰箱低温保存。山东大学淄博生物医药研究院杂质研...

经过淄博校友会推荐和山东大学校友会办公室的考察审核，我院被授予“山东大学校友之家”牌匾，以表彰我院在整合校友资源、服务地方、服务学校发展方面做出的工作。在未来的发展中，我院将进一步贯彻山东省、淄博市和山东大学的相关要求，发挥桥梁与纽带作用，凝聚团结广大淄博校友，整合多方资源优势，共同推动淄博医药产业的转型升级和创新发展。山东大学校友会是经民政部注册、教育部主管，由山东大学校友自愿组成的联合性、非营利性的社会组织，于1988年5月22日正式成立。校友会旨在继承和发扬山东大学的优良传统，加强海内外校友之间的联系，加强校友与母校之间的联系，服务广大校友，服务地方发展，服务母校发展，服务社会发展。山东...

山东大学淄博生物医药研究院杂质研究具体服务内容如下：药物杂质对照品、标准品。提供3300余种药物杂质对照品、标准品。杂质谱分析：在详尽了解起始原料、合成工艺、API结构、制剂配方、制剂工艺、包材等背景信息的前提下，建立的杂质谱，为进一步的杂质研究与控制奠定基础。杂质的鉴定与制备，杂质制备对照品：通过制备色谱分离杂质。定向合成杂质。利用核磁、质谱、红外、紫外等手段对杂质进行结构确证、纯度测定、含量测定。工作标准品标定。化合物主要成分分离纯化。研究院生物技术研发与服务平台可开展生物药物活性评价和给药系统、抗体制备与活性评价等研究工作。山东药品杂质研究公司淄博生物医药研究院技术研究与服务体系：研究院...

随着中国医药市场逐步与国际接轨，对医药企业的质量管理要求日益提高，为帮助医药企业提高质量管理水平，协助药品监管部门对医药企业进行监管，确保药品的安全有效，我院创建GxP合规性咨询中心，整合行业内技术人员，从GCP、GLP、GMP、GSP、GAMP等多个模块为医药行业提供质量管理咨询服务。淄博生物医药研究院中心可为医药企业提供药事法规、GxP规范、操作技能等培训，亦可根据医药企业和药监部门需求提供多层次、定制化的培训服务。同时中心具备标准化实验室和中试车间，可为制药企业和药监系统提供操作和审计的现场培训指导。山东大学淄博生物医药研究院可根据市场和项目需求灵活提供服务。天津右雷佐生杂质研究其分子中...

该平台是我院承担的山东省半岛自主创新示范区重点建设项目，旨在立足淄博地区生物医药产业优势和研究院的技术优势，在固体制剂研发单元平台的基础上按照cGMP标准进行延伸扩展建设，与原有的公共技术研发服务平台形成创新研发、中试验证、工程转化和产业化的完整技术链条，推动生物医药领域科技成果实现产业化或工程化。未来，我院将以此次签约共建为新的起点，以“服务山东发展、服务产业转型”为己任，立足国家和当地产业发展需求，架接校地、校企合作发展的桥梁与纽带，实现高校科技成果与产业化的准确、有效对接，推动产学研的深入合作和区域医药产业的转型升级。研究院生物技术研发与服务平台可开展生物药物活性评价和给药系统、抗体制备...

生物医药研究院设有粉碎提取、浓缩纯化、分离与合成室、仪器分离、分析检测等五个功能区域，拥有各类仪器设备60余台（套），可开展中药和天然药物有效成分的提取工艺研究、有效成分的分离和纯化、有效化学部位的制备、活性天然产物的合成和结构修饰等工作。主要技术服务：中药新药开发，基于院内制剂的中药创新药开发；基于传统中医药理论的中药经典名方开发；天然药物开发；中药二次开发，中药工艺改进；中药标准提高；中药药理毒理评价；中药循证医学研究；中药活性成分筛选及分离纯化。山东大学淄博生物医药研究院培育了则正医药、五源本草、立博美华等42家医药企业。烟台哌柏西利杂质研究所化学合成药物技术平台：该平台主要致力于化学合...

后转而使用气相质谱的方法，但尝试了几种条件后也都没有色谱峰。常用的试验方法都失败了，后来考虑使用将3-氯丙酸衍生化，以检测衍生产物的方式间接检测3-氯丙酸的含量。由于检测样品是一个溶解性极低（小于1mg/mL）需要在溶剂中加入甲酸帮助溶解的化合物。要做到衍生3-氯丙酸的同时而不让甲酸发生反应就有些困难了。所以需要寻找一个合适的衍生化试剂和效率较高的衍生条件。开始我选择了用2-溴苯乙酮作为衍生化试剂，在尝试了几种不同的衍生条件后发现此衍生产物在液质中还是没有如期出峰。山东大学淄博生物医药研究院杂质研究中心是研究院下属从事原料药、医药中间体、辅料和制剂中杂质研究平台。山东基因毒性杂质研究机构在孵企...

分析方法开发：建立高灵敏度高通量的分析方法以揭示产品杂质概况：1.运用柱筛选技术开发含量和有关物质检测方法。2.运用柱筛选技术开发手性杂质检测方法。3.滴定或离子色谱法进行残留溶剂的研究。4.气相色谱技术进行微量金属元素杂质的研究。5.ICP技术进行微量元素杂质的研究。6.色谱与质谱联用进行微量杂质研究。7.基因毒性杂质的研究。合理的杂质限度。求证杂质可接受的暴露量，确定安全合理的限度。杂质来源于去向分析：通过详尽的工艺要素与杂质状况关联性的研究，制定针对性的质量控制策略。山东大学淄博生物医药研究院具有良好的信誉和较高的服务水平。烟台制剂杂质研究公司杂质研究中心是山东大学淄博生物医药研究院下属...

生物医药研究院设有粉碎提取、浓缩纯化、分离与合成室、仪器分离、分析检测等五个功能区域，拥有各类仪器设备60余台（套），可开展中药和天然药物有效成分的提取工艺研究、有效成分的分离和纯化、有效化学部位的制备、活性天然产物的合成和结构修饰等工作。主要技术服务：中药新药开发，基于院内制剂的中药创新药开发；基于传统中医药理论的中药经典名方开发；天然药物开发；中药二次开发，中药工艺改进；中药标准提高；中药药理毒理评价；中药循证医学研究；中药活性成分筛选及分离纯化。研究院提供实验室房租、物业费、实验仪器租金等项目优惠，共享优良员工，及融资服务、人资服务等技术支持。帕布昔利布杂质研究山东大学淄博生物医药研究院...

研究院以产业链为导向建立了从分析研发到中试、注册报批的临床前药物研究平台体系，共包括15个单元技术平台与中心，仪器设备资产总值超1.1亿元，拥有市级基因毒性杂质研究工程实验室、市级医(药)用材料相容性研究实验室、国家药品监督管理局药物制剂技术研究与评价重点实验室、糖药物质量研究评价重点实验室等，可为医药企业和相关健康产业提供从研发到产业化的“一站式”完整技术服务。致力于打造“面向鲁中、服务山东、辐射全国”的区域性医药技术创新与资源共享中心，每年为超500家医药企业提供专业技术服务(淄博医药企业实现全覆盖)，并培育了则正医药、五源本草、立博美华等42家医药企业。研究院为制药设备厂家提供新机型试验...

后期将与企业深度融合，为企业提供中药配方颗粒质量标准一站式服务。中药与健康产业技术中心是山东大学淄博生物医药研究院下属的重点技术研究平台之一。平台本着“单独、共享、合作、协同”的原则，根据国家中医药产业政策和市场导向，与各中药企业、高校院所密切交流合作，完善专业技术链条，丰富专业服务体系，致力于中药产业全链条的质量标准研究和健康产品产业开发服务，已先后为山东省内外多家中药企业完成了相关质量研究和标准建立。3月20-21日，中国合格评定国家认可委员会（CNAS）技术人员组对山东大学淄博生物医药研究院进行了现场复评审。山东大学淄博生物医药研究院可开展新药配方开发、仿制药一致性评价、包材相容性研究等...

淄博生物医药研究院拥有各类仪器设备80余台，可开展药物剂型的设计与改进、药物代谢、药物制剂的配方与工艺研究以及质量标准建立与稳定性考察等工作。服务内容：主要致力于缓控释技术、透皮技术、脂质体技术等多剂型的药物与健康品剂型技术研究开发与服务，可开展新药配方开发、仿制药一致性评价，包材相容性研究等多项技术开发服务。中药与健康产业技术平台：该平台主要致力于以传统中医药产品与技术、现代健康产品与技术以及来源于天然产物的药物开发技术为目标的研究开发与服务，主要以项目引进、联合开发、委托开发、项目孵化等模式开展工作。研究院杂质研究中心本中心可提供满足数据合规性要求的杂质研究服务并提供药物杂质对照品，标准品...

若评估发现有生成亚硝胺类杂质的风险，应先分析亚硝酸盐或者可能形成亚硝胺类杂质的相关试剂和溶剂在工艺中使用的必要性，尽量避免选择可能生成亚硝胺类杂质的生产工艺【6】。控制为辅的策略是指当评估药品具有亚硝胺类杂质残留风险且相关工艺无法避免时，应尽可能将该步骤调整至工艺的早期，利用后续多步骤的操作降低亚硝胺类杂质残留风险。同时须根据工艺路线分析可能生成的亚硝胺结构，并优化工艺，制定详细的过程控制策略，保证生产过程中此类杂质的有效去除。研究院专业技术服务团队：目前40余人，主要负责生物医药各技术单元的管理与运营，并对外提供技术服务。山东帕布昔利布杂质研究方案技术人员组按照新颁布的认证标准要求对研究院的...