广东药品杂质研究方案

01概述：自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致病风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致病物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致病物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致病性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。研究院杂质研究中心本中心可提供满足数据合规性要求的杂质研究服务并提供药物杂质对照品，标准品。广东药品杂质研究方案

淄博生物医药研究院拥有AKTA快速纯化系统、离子色谱仪、毛细管电泳仪、多肽合成仪、荧光定量PCR仪、凝胶成像仪、全波长酶标仪、发酵罐、各式离心机、研究级倒置显微镜、超滤系统、超纯水系统等180余台设备，可开展多肽和蛋白质药物的基因克隆与表达研究、蛋白质的化学修饰、生物多糖的制备和结构分析、寡糖的合成、生物药物活性评价和给药系统研究、抗体制备等工作。天然药物模块包括粉碎提取室、浓缩纯化室、分离与合成室、仪器分离室等四个功能区域，拥有各类仪器设备近60台，可开展中药和天然药物有效成分的提取工艺研究、有效成分的分离和纯化、有效化学部位的制备、活性天然产物的合成和结构修饰等工作。原料药致突变杂质研究所淄博生物医药研究院按照新型研发机构管理模式，以市场为导向、以项目为中心，引进、汇聚外部创新资源。

淄博生物医药研究院严格遵守“合规公正，专业高效，诚信经营”的服务原则，在原辅料与制剂研究、基因毒杂质研究、生物样本研究、核磁研究、包材相容性研究、中医药标准研究等主要业务领域，先后为新华制药、瑞阳制药、东岳集团、华润双鹤利民药业、帝斯曼、金城医药、齐都药业等500余家企业和山东大学、山东理工大学等提供专业技术服务。淄博作为鲁中医药产业密集区的主要城市，是山东省制药大市，其产业历史悠久、基础雄厚、产业体系完善，是山东省重要的药物研究与生产基地，聚集了一批有名的制药企业。

杂质来源于去向分析：通过详尽的工艺要素与杂质状况关联性的研究，制定针对性的质量控制策略 ，继而知道工艺条件和工艺参数的确定，提高生产工艺水平，已达到保证药品安全性。降解途径、降解产物和降解条件的研究：为药品包材选择、贮藏条件确定和有效期的研究与预测提供依据。3、成功案例：1.头孢氨苄片降解杂质研究；2.阿莫西林聚合物杂质研究；3.酒石酸美托洛尔片降解杂质研究；4.肝素钠、依诺肝素钠中50多种的脂肪酸、胆固醇、磷脂和甘油三酯的痕量分析方法的建立和参比制剂、原料以及仿制制剂的质量对比研究。山东大学淄博生物医药研究院每年为超500家医药企业提供专业技术服务(淄博医药企业实现全覆盖)。

具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险、目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。研究院生物技术研发与服务平台可开展生物多糖制备和结构分析、寡糖的合成等研究工作。天津药品杂质研究费用

山东大学淄博生物医药研究院具有良好的信誉和较高的服务水平。广东药品杂质研究方案

淄博生物医药研究院技术研究与服务体系：研究院功能实验室占地面积7200㎡，分为技术研发与中试研究两大板块，共设有12个功能单元，拥有大中型仪器设备900余台（套），设备总投资8000余万元。基本涵盖化学药物、生物技术制品、天然药物（含中药）三大药物类别，形成了从源头发现到中试的临床前研究链条。研究院目前建有专业技术服务、高层次人才研发、高校联盟技术支持三支团队共计200余人，其中硕士学位以上人员70%以上，包括国家多人计划**1人；山东泰山学者及泰山产业人才6人（其中培育3人）；淄博英才计划1人。广东药品杂质研究方案

淄博高新技术产业开发区生物医药研究院正式组建于2021-02-26，将通过提供以包材研究，基因毒研究，药物质量研究，结构确证等服务于于一体的组合服务。ZBRI经营业绩遍布国内诸多地区地区，业务布局涵盖包材研究，基因毒研究，药物质量研究，结构确证等板块。同时，企业针对用户，在包材研究，基因毒研究，药物质量研究，结构确证等几大领域，提供更多、更丰富的商务服务产品，进一步为全国更多单位和企业提供更具针对性的商务服务服务。公司坐落于生物医药产业创新园，业务覆盖于全国多个省市和地区。持续多年业务创收，进一步为当地经济、社会协调发展做出了贡献。