JUN为一种原ai基因，在肝ai样本中，c-JUN的过表达促进谷胱甘肽合成，从而抑制了铁死亡。RELA为原ai基因，编码NF-κB的p65亚基，在用铁死亡抑制剂处理后出现下调，提示其可能参与调控铁死亡。铁死亡与铁代谢及氧化应激关系密切。近年研究提示，人参活性成分可通过调节铁代谢，减轻氧化应激等发挥神经保护作用。据报道，星形胶质细胞中脑源性神经营养因子介导的Nrf2激huo可以保护多巴胺能神经元免受铁死亡。铁死亡与氧化应激存在相同的致病机制，即活性氧蓄积导致细胞损伤和死亡。有学者认为，氧化应激中包含着铁死亡，铁死亡应该是氧化应激中重要的一环。缺血再灌注损伤（IRI）可引起小肠、睾丸、肝脏、心脏、...

除了化疗外,近些年关于声动力zhiliao(sonodynamictherapy,SDT)和光学zhiliao(phototherapy)的策略也备受关注。目前,大部分光声zhiliao均需要依赖声敏剂或光敏剂的作用,针对光敏剂和铁死亡诱导剂共递送的纳米递药系统已有广fan研究。声动力zhiliao是指用超声波对蓄积在中流部位的声敏剂(如血卟啉)进行激huo而发挥抗中流作用。Zhou等构建了一个基于声敏剂(PpIX)的脂质体纳米递药系统,并同时装载纳米氧化铁。脂质体进入中流细胞后,纳米氧化铁会诱导中流细胞发生铁死亡,释放的PpIX则会在超声波的作用下产生单线态氧造成中流细胞氧化损伤使其凋亡。此...

2012年DIXON等发现铁死亡时，尚不清楚GPX4扮演的作用。直到2014年，研究者通过靶向代谢组学分析发现，谷胱甘肽的缺失会导致谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)的失活，进一步化学蛋白质组学策略筛选出GPX4分子。敲降或者过表达GPX4调节了12种铁死亡诱导剂的致死率，但对11种其它机制致死试剂没有影响。无疑，GPX4是铁死亡的关键调控因子。GPX4可以通过其酶活性阻止脂质过氧化物的毒性，维持膜脂质双分子层的稳态。ＲSL3通过与GPX4的共价键结合抑制GPX4的活性，导致过氧化物的积累。ＲSL3处理引起的铁死亡与GPX4失活相似，进一步支持ＲSL3通过GPX4抑制引起的铁死亡。谷胱甘肽(GSH...

美国哥伦比亚大学的研究人员在研究小分子erastin杀死RAS突变的中流细胞的机制时发现了一种新的程序性细胞死亡方式.经过深入研究,证实铁离子螯合剂可有效抑制该类型细胞死亡,而凋亡、坏死、自噬抑制剂没有效果,表明铁离子在这种新型的细胞死亡过程中发挥了重要作用,并由此将这种铁依赖(irondependent)的死亡方式命名为ferroptosis,即铁死亡.铁死亡在细胞形态学、遗传学以及生物化学等方面与已知的其他细胞死亡方式均有明显的不同,其主要特征表现为细胞死亡过程中伴随着铁离子依赖性的大量脂质过氧化物累积.FIN56通过降解GPX4，同时激huo角鲨烯合成酶，导致甲羟戊酸途径来源的辅酶Q的缺...

NFE2L2是氧化应激信号的主要调节者，在中流进展中具有双重作用：缺乏NFE2L2活性可以促进早期的中流发生，而高基础性的（highconstitutive）NFE2L2活性可以引发中流进展和对zhiliao的抵抗。NFE2L2在ai细胞中的表达不仅受KEAP1介导的蛋白降解调控，还受KRAS-BRAF-MYC等ai基因信号通路的转录调控。临床前研究表明，NFE2L2信号通路是抵抗铁死亡的重要防御机制，并与肝ai细胞对索拉非尼的耐药性有关。Sequestosome1是一种多功能支架蛋白，它可结合KEAP1，并阻止其在ai细胞铁死亡期间结合新合成的NFE2L2。谷氨酸的水平会影响到systemX...

辐射可能导致放射性肺纤维化小鼠支气管上皮细胞的铁死亡，铁死亡抑制剂对放射性肺纤维化有部分zhiliao作用。肺纤维化的发病机制中存在氧化与抗氧化失衡、GSH减少、ROS增强、GPX4活性和表达降低，这些变化会引起α-平滑肌肌动蛋白和Ⅰ型胶原蛋白过表达，导致肌成纤维细胞的分化[37,39]。可见，铁死亡与肺纤维化发病机制存在潜在关系。除放射性肺纤维化以外，其他类型的肺纤维化中铁死亡通过什么方式参与其发病机制还需进一步研究。抑制铁死亡可能会成为未来zhiliao肺纤维化的新靶点。GPX4的失活导致脂质过氧化物的积累，继而引发铁死亡。陕西组织铁死亡哪家便宜脂质过氧化物作为细胞内ROS的一员，是铁死亡...

大量体外实验提示铁稳态在调节免疫和炎症反应中的起重要作用。而细胞发生铁死亡后会释放大量激huo天然免疫的因子，如DAMPs等，激huo炎性信号通路，释放炎性因子,募集炎症细胞，扩大炎症反应。因此，铁死亡与免疫及炎症反应也可能存在联系。令人欣喜的是，减轻炎症反应和****功能是人参活性成分的重要作用机制。人参皂苷Rg1可能通过G蛋白偶联雌激su受体（GPER）抑制MAPKs及核因子κB的抑制蛋白（IκB）信号通路的激huo，抑制小胶质细胞炎症反应。人参三醇通过抑制NF-κB信号传导通路而抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化，从而改善脑部炎症和神经元死亡。在小鼠模型中，RSL3被证明能诱导纤维肉瘤细胞发...

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡，但是没有典型的细胞凋亡特征，铁螯合剂可以抑制这一过程，并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型[2, 3]。与经典的细胞凋亡不同，铁死亡过程中没有细胞皱缩，染色质凝集等现象，但会出现线粒体皱缩，脂质过氧化增加。传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。限制GSH的合成能够间接影响GPX4的催化功能，从而促进铁死亡的发生。上海血液样本铁死亡抑制铁死亡可以改善脑...

长期以来,人们对铁过载诱发心脏疾病的分子机制缺乏清晰的认识.2012年,美国哥伦比亚大学的Stockwell课题组在国际上描述了一种铁依赖的既非凋亡又非坏死的新型细胞死亡方式,并命名为ferroptosis,中文则普遍将其意译为“铁死亡”.铁死亡概念的提出使得相关研究发生突破性进展,大量研究文献涌现.2019年,本课题组在国际上报道铁死亡是导致心脏疾病发生的重要机制,系统地阐明了化疗药物及缺血再灌等引发的心脏疾病中不但存在铁死亡,而且靶向干预铁死亡能够有效防治心脏疾病的发生.这些重要原创发现为人类靶向铁死亡防控心脏疾病带来无限曙光。SLC7A11过度表达抑制活性氧诱导的铁死亡，同时削弱p53 ...

铁蛋白(ferritin)是细胞内主要的铁存储蛋白复合物，包括铁蛋白轻多肽1(FTL1)和铁蛋白重多肽1(FTH1)两个亚基。过量的Fe2+储存在ferritin中形成不稳定铁池。FTH1/FTL1可通过自噬被降解，从而释放出大量游离Fe2+，增加细胞内铁的水平。Yang等发现自噬能选择性降解核xin生物钟蛋白ARNTL，ARNTL可抑制Egln2的转录，从而介导缺氧诱导因子HIF1-α的下调来促进铁死亡。Hou等发现，敲除自噬相关基因5(Atg5)和自噬相关基因7(Atg7)可通过降低细胞内亚铁水平和脂质过氧化来抑制erastin诱导的铁死亡。同时，敲除核受体共激huo因子4(nuclear...

KRAS突变的肺腺ai细胞对SLC7A11抑制剂诱导的铁死亡表现出敏感性；此外，发生EGFR上游突变的非小细胞肺ai来源的细胞也对铁死亡敏感。这些临床前的研究结果表明了这样一种观点，即诱导铁死亡可能是一种zhiliaoai性RAS中流的合适策略。在临床前研究中，RASai基因突变体（NRAS-V12、KRAS-V12和HRAS-V12）的异位表达降低了RMS13横纹肌肉瘤来源的细胞对铁死亡的敏感性，表明这些突变可能在特定的环境中抑制铁死亡。此外，针对117个ai细胞株对erastin的反应的分析揭示了铁死亡的RAS依赖和RAS非依赖性机制。目前正在尝试破译导致某些aizheng易发生铁死亡的特...

大量体外实验提示铁稳态在调节免疫和炎症反应中的起重要作用。而细胞发生铁死亡后会释放大量激huo天然免疫的因子，如DAMPs等，激huo炎性信号通路，释放炎性因子,募集炎症细胞，扩大炎症反应。因此，铁死亡与免疫及炎症反应也可能存在联系。令人欣喜的是，减轻炎症反应和****功能是人参活性成分的重要作用机制。人参皂苷Rg1可能通过G蛋白偶联雌激su受体（GPER）抑制MAPKs及核因子κB的抑制蛋白（IκB）信号通路的激huo，抑制小胶质细胞炎症反应。人参三醇通过抑制NF-κB信号传导通路而抑制脂多糖诱导的小胶质细胞活化，从而改善脑部炎症和神经元死亡。缺血再灌注损伤（IRI）可引起小肠、睾丸、肝脏、...

传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。 p53介导铁死亡：p53是一种抑ai基因，通过下调systemXC-组分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，削减细胞抗氧化能力，增强细胞对铁死亡的敏感性。同时，研究发现，在人肿瘤细胞中SLC7A11过度表达，这种过表达能够抑制活性氧诱导的“铁死亡”，同时削弱p533KR介导的对中流生长的抑制作用。 铁死亡研究常用试剂：FINO2可间接抑制GPX4，诱导脂质过氧化。内蒙古血样铁死亡铁死亡是2012年由Brent R. St...

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡，但是没有典型的细胞凋亡特征，铁螯合剂可以抑制这一过程，并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型[2, 3]。传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。与经典的细胞凋亡不同，铁死亡过程中没有细胞皱缩，染色质凝集等现象，但会出现线粒体皱缩，脂质过氧化增加。铁死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的。浙江组织样本铁死亡...

铁死亡（Ferroptosis）是2012年由Brent R. Stockwell提出的[1]，研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡，但是没有典型的细胞凋亡特征，铁螯合剂可以抑制这一过程，并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型[2, 3]。与经典的细胞凋亡不同，铁死亡过程中没有细胞皱缩，染色质凝集等现象，但会出现线粒体皱缩，脂质过氧化增加。传统的细胞凋亡，细胞自噬，细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程，但铁离子螯合剂可以抑制这一过程，说明铁死亡是铁离子依赖的过程。抑制GPX4会导致PUFA和活性氧(ＲOS)的积累，引起质膜完整性损伤和铁死亡。山西动物细胞样本铁死亡检测项...

NFE2L2还可通过反式jihuo与铁代谢（包括SLC40A1、MT1G、HMOX1和FTH1）、GSH代谢（包括SLC7A11、GCLM和CHAC1）以及ROS解du酶（包括TXNRD1、AKR1C1、AKR1C2和AKR1C3、SESN2、GSTP1和NQO1）有关的几个细胞保护基因来限制铁死亡过程中的氧化损伤。NFE2L2的功能获得性（gain-of-function）突变或KEAP1的功能丧失性（loss-of-function）突变进一步增加了氧化应激反应的复杂性，这反过来可能会影响对铁死亡的抵抗力。NFE2L2在铁死亡抵抗中的作用以及NFE2L2抑制剂（如胡萝卜醇和胡芦巴碱）在增强...

目前，已经发现的细胞死亡方式包括凋亡、坏死、焦亡以及铁死亡。这些细胞死亡受大量的调控通路执行，相较于凋亡、坏死以及其他形式的细胞死亡，铁死亡特殊在其铁依赖性脂质活性氧(ＲOS)的积累。尽管尚不知铁死亡过程是否存在像凋亡中Caspase功能的标志性调控蛋白，但已有的大量证据表明，谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathioneperoxidase4，GPX4)可作为判断细胞铁死亡的参考标志。GPX4蛋白具有清chu脂质过氧化物的功能，失活GPX4导致氧化平衡被打破，脂质过氧化物破坏膜结构，激发铁死亡。由于其特殊的作用机制，铁死亡核xin调控子GPX4已上升为“明星分子”。中流抑ai基因p53能抑制 ...

铁死亡是新定义的一种区别于凋亡、自噬的细胞程序性死亡过程，特征在于细胞内脂质氧自由基的异常增高。文献报道前列腺素内过氧化物合酶（prostaglandinendoperoxidesynthase2，PTGS2）在铁死亡发生时被明显上调；ACSL4作为脂肪酸代谢的第一步，在体内催化合成脂酰CoA，将长链多不饱和脂肪酸活化，以参加膜磷脂的合成，但是这些膜上的长链不饱和脂肪酸常被氧化，从而诱发铁死亡。GPX4作为氧化应激和细胞死亡信号的传感器，其表达量的降低会导致体内活性氧的明显升高，被认为是触发铁死亡程序的重要靶点。胰腺ai细胞通过systemXC-泵入半胱氨酸，合成GSH和辅酶A，抵抗铁死亡。宁...

脂质过氧化物作为细胞内ROS的一员，是铁死亡的执行者。ROS是一群带有部分还原氧的分子，包括过氧化物、超氧化物、单线态氧、自由基等，它们通过损伤DNA、RNA和脂质分子引起细胞死亡。在铁死亡过程中，脂质过氧化物尤其是磷脂过氧化物的积累，被认为是铁死亡的标志性事件。有研究称脂质过氧化物以多种方式对细胞造成损伤。一是脂质过氧化物进一步分解成ROS，进一步放大脂质过氧化过程；二是通过改变膜的物理结构，如膜的厚度、弯曲程度，或者通过在膜上形成孔，释放有害物质，扰乱细胞内的代谢；三是脂质过氧化过程中产生的副产物(醛类物质)能够对细胞造成损伤，如MDA和4-HNE。活性氧水平：细胞内活性氧和脂质活性氧通过...

铁死亡的效应分子是什么？除了不同的起始和中间信号外，典型的RCD途径还应该有效应分子。大多数RCD效应分子是蛋白酶（如caspases和MLKL分别参与细胞凋亡和坏死）或致孔蛋白（如GasderminD参与焦亡）。脂质过氧化是铁死亡所必需的，但细胞毒性是由该反应本身的产物所介导的，还是还需要脂质过氧化下游的信号分子仍有待确定。我们的假设是，形成了与未知蛋白质的加合物（adducts），这些加合物导致了膜通透性孔隙的形成，从而介导脂质过氧化的致死效应。铁死亡与铁离子代谢、脂质代谢和氨基酸代谢存在密切关联。广东细胞样本铁死亡参考价铁在人体中通常以三价铁（Fe3+）形式存在，在一些酶和转运蛋白的作用...

推荐一篇发表在Cell Chemical Biology上的文章，文章的题目是：Imidazole Ketone Erastin Induces Ferroptosis and Slows Tumor Growth in a Mouse Lymphoma Model 本文的通讯作者是来自哥伦比亚大学的教授Brent R. Stockwell。他们组的研究方向是诱导铁死亡的分子开发及其分子机制与疾病关系的研究。 铁死亡是一种铁依赖的由于脂质过氧化物堆积导致的细胞死亡现象。其中胱氨酸/谷氨酸的逆向转运系统System Xc-在其中发挥的重要的作用。System Xc-被抑制将会导致细胞内半胱...

山柰酚是人参花蕾乙醇提取成分之一，是很多植物蔬菜中含有的一种生物类黄酮，具有清chu自由基的能力。在小鼠海马HT22细胞系氧化应激诱导的铁死亡中，山柰酚通过多种抗氧化机制减轻铁死亡，如抑制细胞内ROS和线粒体超氧阴离子的产生并增加细胞内Ca2+浓度，诱导ARE并激huo核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）-ARE通路，参与预防氧化应激发挥神经保护作用。铁死亡是铁依赖的细胞内脂质活性氧积累造成的细胞氧化性死亡形式。近年来，多种基因和其编码蛋白被鉴定出可以调控铁死亡的进程。铁死亡是近年发现的一种细胞程序性希望的方式。湖南样本铁死亡项目铁在人体中通常以三价铁（Fe3+）形式存在，在一些酶和转运蛋白的...

如何鉴定对促铁死亡zhiliao有反应的生物标志物？通过分析血液、尿液、粪便和/或中流组织的样本，确定与反应性相关的生物标记物，可以帮助指导制定个性化的zhiliao计划。BODIPY581/591C11是一种荧光指示剂，用于监测活细胞中的脂质氧化，而硫代巴比妥酸反应性物质（thiobarbituricacidreactivesubstances）可用于测量细胞、组织和体液中的脂质过氧化产物。此外，某些基因和蛋白，如PTGS2，CHAC1，ACSL4和TFRC，已经在临床前模型中被表征为铁死亡标志物，尽管它们的临床意义尚不清楚。除了中流的组织病理学染色外，血液中的铁、脂质、代谢物和免疫介质也有...

一定量的游离铁是铁死亡发生的基础，铁螯合剂(如去铁胺DFO)可以降低几乎所有的脂质过氧化物，铁代谢过程与铁死亡的引发密切相关。转铁蛋白(transferrin)是铁的转运蛋白，它通过转铁蛋白受体(TFＲ－1)的识别将铁从细胞外环境输入细胞。进入细胞内的铁离子与过氧化氢(活性氧)发生芬顿反应，导致多不饱和脂肪酸过氧化，生成脂质过氧化物，破坏细胞膜结构，引起细胞死亡。多不饱和脂肪酸PUFA能够增加膜的流动性，对原始生命适应环境很重要。然而，多不饱和脂肪酸的代谢促进了铁死亡的诱导。青蒿琥酯可以诱导胰腺ai细胞发生铁死亡。中国澳门动物组织样本铁死亡EMT的第一步涉及破坏上皮细胞之间的接触。据报道，钙粘...

相比于传统的细胞死亡,独特的诱导机制使铁死亡用于抗中流zhiliao具有巨大的潜在优势。特别是,对传统zhiliao方法有抵抗力或有很高转移倾向的ai细胞对于铁死亡敏感,基于铁死亡的zhiliao能够展示出更好的zhiliao效果。2012年,Dixon等开始使用“ferroptosis”一词来描述这种由铁依赖性的脂质过氧化物积累引起的细胞死亡类型。尽管铁死亡的概念开始是由Stockwell提出的,但在这之前一些物质已被发现能够诱导铁死亡。2003年,Dolma等在筛选各种化合物对中流细胞杀伤作用时,发现了新的化合物爱拉斯汀(erastin)可以特异性诱导Ras突变细胞的死亡。在该过程中,中流...

systemxc−由SLC7A11和SLC3A2两个亚基组成。SLC7A11的表达和活性进一步受到NFE2L2的正向调节，而受到抑ai基因TP53、BAP1和BECN1的负调节。这种双重调节构成了一种微调机制来控制铁死亡过程中谷胱甘肽的水平。谷胱甘肽的其他来源可能包括反式硫化途径，该途径受氨酰基（aminoacyl）-tRNA合成酶家族的负调控，如CARS1。CARS1的几个多态性SNP(rs384490、rs729662、rs2071101和rs7394702)与胃ai风险增加相关。GPX4以谷胱甘肽为底物，将膜脂过氧化氢还原为无毒的脂醇。用半胱氨酸残基取代GPX4中的硒代半胱氨酸后（U46...

传统的细胞毒xing药物和靶向药物可通过许多机制发挥作用，一般目的是通过诱导ai细胞死亡来减缓或阻止中流生长，而不影响未转化的细胞。然而，对靶向zhiliao的抗药性在很大程度上仍然是一个难以逾越的挑战。越来越多的临床前证据表明，诱导铁死亡可能是一种有效的zhiliao策略，可以防止发生对拉帕替尼、厄洛替尼、曲美替尼、达普拉非尼和维莫拉非尼等多种药物的获得性耐药性。一些耐药肿瘤细胞表现出EMT（间质标志物上调和上皮标志物下调）的迹象，结果是，它们对铁死亡变得敏感。铁死亡诱导剂还可以与更传统的药物（如顺铂）发生协同作用，抑制头颈ai小鼠模型的中流生长。也有一些已在临床使用或具有很强临床转化潜力的...

论文共同作者、英国帝国理工学院化学系的EdwardTate教授说，“发现细胞获得抗药性的全新方式将使得我们能够设计靶向这种机制的药物。事实上，我们已经有了我们之前开发的间接地靶向这种机制的先导药物，并且正在实验室测试它们。”铁死亡依赖于细胞膜上脂质的氧化---让这些脂质失去电子，从而导致它们降解。众所周知，一种称为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的分子可以逆转这一过程，因而起着脂质抗氧化剂的作用。有一些靶向GPX4的药物，但是大多数ai症仍然对铁死亡有抵抗力。如今，这些研究人员发现另一种称为FSP1的分子，该分子也起着脂质抗氧化剂的作用，即便ai细胞缺乏GPX4，它也可将它们从铁死亡中...

免疫疗法联合铁死亡已成为一种有前景的有效的ai症zhiliao组合。从联合机制上来看,有研究表明免疫zhiliao激huo的CD8+T细胞能增强铁离子特异性介导的中流细胞脂质过氧化,反过来,诱导铁死亡有助于提高抗中流免疫zhiliao效果。在机制上,免疫zhiliao激huo的CD8+T细胞释放的干扰素γ下调了systemXc[1]的两个亚基SLC3A2和SLC7A11的表达,抑制中流细胞的胱氨酸摄取,从而促进中流细胞脂质过氧化和铁死亡;中流细胞发生铁死亡的同时也会释放出免疫原性抗原,诱发中流细胞免疫原性细胞死亡,从而有助于免疫zhiliao的抗中流疗效。Nrf2作为体内重要的抗氧化防御系统，...

各种抗氧化系统在防止脂质过氧化介导的铁死亡中起重要作用，尤其是系统胱胺酸/谷胺酸逆向转运体/GSH/Gpx4轴。系统胱胺酸/谷胺酸逆向转运体是一种反向转运蛋白，它输出谷氨酸盐，同时输入胱氨酸以转化为半胱氨酸用于GSH合成；Gpx4是一种脂质修复酶，是铁死亡的主要调节者，可利用GSH干扰脂质过氧化反应。而Gpx4的表达受Nrf2的调节，当受到外界氧化应激因子刺激后，Nrf2与其抑制蛋白Keap1解离活化，进入细胞核，启动其下游靶基因如SOD、Gpx4、xCT和HO-1等的表达，发挥抗氧化作用。敲低半胱氨酸-tRNA合成酶能抑制细胞脂质ROS的累积，从而抑制erastin诱导的铁死亡。山西样本铁死...